Ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of use of sirolimus dosage for adult patients with lymphangioleiomyomatosis

CONTEXTO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica sistêmica rara e com ocorrência quase exclusiva em mulheres. É caracterizada por destruição pulmonar cística e doença extrapulmonar que consiste em anormalidades linfáticas axiais e angiomiolipomas abdominais com impacto significado na vida dos pacientes acometidos. Atualmente, o imunossupressor sirolimo desempenha um papel central no tratamento de LAM. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose que está em elaboração no Brasil preconiza que as concentrações de sirolimo no sangue total devem ser medidas a cada 10-20 dias. Todavia, o procedimento para dosagem de sirolimo está aprovado para uso no SUS somente em pacientes transplantados. TECNOLOGIA: Dosagem de sirolimo. JUSTIFICATIVA DA DEMANDA: Considerando a elaboração do PCDT do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose e a necessidade observada de dosagem das concentrações de sirolimo no sangue total a cada 10-20 dias, fez-se necessária a avaliação da ampliação do procedimento de dosagem de sirolimo para pacientes adultos com LAM no SUS, uma vez que atualmente o procedimento é restrito a pacientes transplantados. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da população do Relatório de Recomendação nº 539 da Conitec, que demonstra a estimativa de pacientes com LAM que estarão em uso de sirolimo nos próximos anos, foi construído um cenário principal considerando que a frequência de realização da dosagem corresponderia à média do intervalo de tempo de 10-20 dias, preconizado pelo PCDT em elaboração. Além disso, foram realizados cenários alternativos com os limites inferior e superior desse período de tempo (a cada 10 e 20 dias, respectivamente). Assim, verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 1.272.246,96 nos cinco anos considerados, podendo variar entre R$ 954.185,22 e R$ 1.908.370,44, com a ampliação do procedimento para pacientes com LAM em uso de sirolimo no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monitoração das concentrações de sirolimo é necessária para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Ademais, o PCDT em elaboração do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose preconiza a dosagem de sirolimo a cada 10-20 dias. Dessa forma, entende-se como um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose no SUS. Os membros da Conitec consideraram a necessidade de monitoração das concentrações de sirolimo para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Dessa forma, entendeu-se que se trata de um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 técnico-científicas e 9 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas concordou da recomendação inicial da Conitec. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 623/2021. DECISÃO: Ampliar o o uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 41, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of use of sirolimus dosage to adult patients with lymphangioleiomyomatosis

CONTEXTO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica sistêmica rara e com ocorrência quase exclusiva em mulheres. É caracterizada por destruição pulmonar cística e doença extrapulmonar que consiste em anormalidades linfáticas axiais e angiomiolipomas abdominais com impacto significado na vida dos pacientes acometidos. Atualmente, o imunossupressor sirolimo desempenha um papel central no tratamento de LAM. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose que está em elaboração no Brasil preconiza que as concentrações de sirolimo no sangue total devem ser medidas a cada 10-20 dias. Todavia, o procedimento para dosagem de sirolimo está aprovado para uso no SUS somente em pacientes transplantados. TECNOLOGIA: Dosagem de sirolimo. JUSTIFICATIVA DA DEMANDA: Considerando a elaboração do PCDT do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose e a necessidade observada de dosagem das concentrações de sirolimo no sangue total a cada 10-20 dias, fez-se necessária a avaliação da ampliação do procedimento de dosagem de sirolimo para pacientes adultos com LAM no SUS, uma vez que atualmente o procedimento é restrito a pacientes transplantados. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da população do Relatório de Recomendação nº 539 da Conitec, que demonstra a estimativa de pacientes com LAM que estarão em uso de sirolimo nos próximos anos, foi construído um cenário principal considerando que a frequência de realização da dosagem corresponderia à média do intervalo de tempo de 10-20 dias, preconizado pelo PCDT em elaboração. Além disso, foram realizados cenários alternativos com os limites inferior e superior desse período de tempo (a cada 10 e 20 dias, respectivamente). Assim, verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 1.272.246,96 nos cinco anos considerados, podendo variar entre R$ 954.185,22 e R$ 1.908.370,44, com a ampliação do procedimento para pacientes com LAM em uso de sirolimo no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monitoração das concentrações de sirolimo é necessária para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Ademais, o PCDT em elaboração do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose preconiza a dosagem de sirolimo a cada 10-20 dias. Dessa forma, entende-se como um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose no SUS. Os membros da Conitec consideraram a necessidade de monitoração das concentrações de sirolimo para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Dessa forma, entendeu-se que se trata de um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 técnico-científicas e 9 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas concordou da recomendação inicial da Conitec. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 623/2021. DECISÃO: Ampliar o o uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 41, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Ampliação de uso do sirolimo para tratamento de indivíduos adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of the use of sirolimus to treat adult individuals with lymphangioleiomyomatosis

INTRODUÇÃO: A LAM e uma doenca sistemica rara que esta associada a proliferacao das células musculares atipicas, podendo causar obstrucao de vias aereas e de vasos sanguineos nos pulmoes e, com o tempo, dificuldade de oxigenacao adequada do organismo. Ha dois tipos de LAM: a LAM esporadica (S-LAM, nao hereditaria) e a LAM associada a esclerose tuberosa (TSCLAM, hereditaria). Acomete principalmente mulheres em idade fertil, com uma prevalencia de cerca de 3 a 5 mulheres a cada 1 milhao. A causa da LAM esta associada a ativacao inadequada da sinalizacao alvo de rapamicina em mamiferos (mTOR -Mammalian Target of Rapamycin), que regula o crescimento celular e linfangiogenese. O tratamento se baseia no acompanhamento e tratamento das complicacoes e do acometimento pulmonar. O medicamento sirolimo, indicado para o tratamento de individuos com LAM, e um imunossupressor que inibe a proliferação celular e a producao de anticorpos alem de se ligar a uma proteina chamada mTOR, inibindo sua atividade, e assim suprimindo a proliferacao de celulas. PERGUNTA: Sirolimo e mais eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de individuos com LAM quando comparado as opcoes ja disponiveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidencia que subsidia o uso do sirolimo para tratamento de individuos com LAM se baseia em tres estudos de coorte, quatro ensaios clinicos e uma sub-analise de dados. Todos os estudos foram considerados como de baixa qualidade metodologica e alto risco de vies. Os estudos reportaram os resultados dos desfechos com diferentes formas e unidades de medidas, dificultando a interpretacao, sumarizacao e analise. Seis estudos reportaram que as alteracoes do volume expiratorio forcado em 1s (VEF1) foram menores nos pacientes durante o uso do sirolimo, em comparacao com placebo ou antes do uso. Apos 12 meses de tratamento com sirolimo foi observado melhora no VEF1, enquanto nos pacientes sem uso houve redução significativa de VEF1. Em relacao a capacidade vital forcada, quatro estudos reportaram melhora nos valores de pacientes que utilizaram sirolimo (p≤ 0,001). O desfecho qualidade de vida foi reportado por tres estudos, houve melhora da qualidade de vida dos pacientes utilizando sirolimo em dois estudos (p <0,05) e outro estudo nao observou diferencas estatisticamente significantes entre os grupos ao longo de 2 anos. Dos cinco estudos que reportaram dados sobre fator de crescimento endotelial vascular D, quatro observaram reducao significativa dos valores durante o tratamento com sirolimo (p< 0,05). Nos desfechos capacidade residual funcional, capacidade vital, volume residual e capacidade pulmonar total nao foram observadas diferenças clinicamente significativas entre sirolimo e placebo (p>0,05). As categorias mais frequentes de eventos adversos foram eventos gastrointestinais, infecciosos, pulmonares ou do trato respiratorio superior, dermatologico e neurologico. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma analise de custo-utilidade (ACU) do uso de sirolimo em comparacao ao cuidado conservador no tratamento de pacientes com LAM, a analise resultou em incremento de custo de R$ 5.643,12 e ganho de 0,0985 anos de vida ajustados a qualidade, resultando em uma RCEI de R$ 57.290,55 por QALY ganho. A ACU apresenta incertezas, especialmente com relacao ao delineamento do modelo e utilizacao de valores de utilidades extraidas de um estudo que avaliou um subgrupo especifico de pacientes com LAM. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A analise de impacto orcamentario resultou em orçamento incremental que variou de R$ 896,2 mil no primeiro ano da incorporacao a R$ 1,22 milhao no quinto ano. No acumulado de cinco anos, o impacto orcamentario incremental estimado foi de aproximadamente de R$ 5,3 milhoes. A analise esta subestimada devido as premissas adotadas para estimar a populacao. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nao foram identificados medicamentos potenciais para o tratamento da linfangioleiomatose (LAM). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: A Conitec, em sua 86a reuniao ordinaria, nos dias 04 e 05 de marco de 2020, recomendou que a materia fosse disponibilizada em consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a ampliacao de uso, no SUS, do sirolimo para tratamento de individuos com LAM. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 1923 contribuicoes, 18 pelo formulario Tecnico-cientifico e 1905 pelo formulario de Experiencia e Opiniao, sendo 1902 (99%) concordantes com a recomendacao preliminar. O tema mais citado nas contribuicoes diz respeito a falta de alternativa terapeutica para tratamento de LAM. Muitas contribuicoes abordaram a melhora na qualidade de vida dos pacientes, a possibilidade de estabilizacao da LAM, melhora da função pulmonar e as dificuldades de acesso ao medicamento devido ao alto custo. RECOMENDAÇÃO FINAL: Foram discutidas e consideradas pelo plenario da Conitec a necessidade de incorporacao ao SUS de tratamento medicamentoso com acao direta na doenca, os beneficios clinicos do sirolimo na LAM, como diminuicao da progressao da doenca e as dificuldades de acesso devido ao alto custo do medicamento. Portanto, os presentes na 88ª reuniao ordinaria da Conitec, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliacao de uso do sirolimo para tratamento de individuos adultos com LAM no Sistema Unico de Saude. DECISÃO: Ampliar o uso do sirolimo para o tratamento de individuos adultos com linfangioleiomiomatose (LAM), no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Protocolo do Ministerio da Saude, conforme Portaria no 24, publicada no Diario Oficial da Uniao no 149, secao 1, pagina 91, em 5 de agosto de 2020.

Everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco / Everolymus, sirolimus and tacrolimus for immunosupression in cardiac transplantation

CONTEXTO: Os transplantes de coração salvam mais de 250 vidas por ano, mas estão entre as trinta terapias mais dispendiosas acessíveis universalmente a toda população brasileira, reembolsadas pelo Sistema Único de Saúde do Brasil, SUS, e há crítica auto-limitação de órgãos disponíveis. Quase a metade deles apresenta episódios de rejeição que pode não responder aos tratamentos disponíveis no SUS. Estima-se que cerca de 1.000 transplantados serão beneficiados mediante resgate com alternativas terapêuticas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A meta-análise sobre mortalidade dos 10 e 12 estudos controlados randomizados, ECRs, comparando ciclosporina e tacrolimo, bem como de 10 e 06 ECRs respectivamente para o sirolimo e everolimo associados com doses reduzidas de ciclosporina e tacrolimo mostrou pouco ou nenhum impacto na sobrevida. A análise empírica de 348 transplantes cardíacos da coorte do InCor-HC/FMUSP mostrou que a probabilidade de sobrevida foi significativamente superior no 1º. ano do período de seguimento em ambos os grupos etários, adultos e crianças. Na coorte de transplantados que sobreviveram ao primeiro ano, observou-se a perda das diferenças de efeito e menor mortalidade na curva da ciclosporina, refletindo as graves condições de deterioro clínico e complicações que levaram ao switch destes pacientes para estas alternativas terapêuticas. Na meta-análise destes ECRs sobre rejeição, tacrolimo ou ciclosporina não diferiram significativamente. Existe benefício significativo de redução de ocorrência de rejeição de -8,93% e -7,39% com o sirolimo e o everolimo associados com doses reduzidas dos inibidores de calcineurina. O uso de tacrolimo e alternativas com mTORs em adultos e crianças no InCor-HC/FMUSP, de fato, proporcionou eficiente controle de episódios de rejeição em pacientes que se mostraram refratários ou eventos adversos, tais como a recidiva de rejeição, insuficiência renal, alergia ou intolerância. DISCUSSÃO: O uso das alternativas terapêuticas varia com a tolerância dos pacientes e também podem causar eventos adversos. Por isto, observa-se uma dinâmica de trocas entre as alternativas visando superar os episódios de rejeição. Embora a síntese da literatura não mostre taxa diferente de mortalidade entre os esquemas alternativos, estes diversos itinerários terapêuticos permitiram observar uma redução da significativa da mortalidade entre os 348 transplantados no InCor-HCFMUSP, sobretudo no 1º. Ano, resgatando-se + 26% dos casos refratários. Esta experiência é comparável à evolução publicada na análise da base Heart & Lung Transplantation Registry da International Society, onde 69% dos transplantados são mantidos com alternativas. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 35ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 6 e 7 de maio de 2015, por unanimidade, deliberaram por recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplantes cardíacos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 4 contribuições durante a consulta pública. Todas as contribuições foram a favor incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo. Não foram apresentadas novas evidências científicas sobre o tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo em transplante cardíaco, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚137/2015. DECISÃO: Incorporar everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco no âmbito do Sistema Único de Saúde-SUS. Portaria nº 52 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.